近日，斯坦福大学研究团队在国际顶级医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表最新研究，推出专为尿液游离RNA（cfRNA）优化的靶向测序技术uRARE-seq。基于近700份临床样本的系统验证显示，该技术可高灵敏检出早期膀胱癌，同时具备微小残留病监测、肿瘤风险分层与治疗响应预测能力，为泌尿生殖系统肿瘤的无创全病程管理提供了突破性解决方案。

技术核心：靶向稀有丰度基因，破解尿液cfRNA检测难题

uRARE-seq脱胎于该团队此前研发的血浆cfRNA测序技术RARE-seq，针对尿液中cfRNA高度碎片化、浓度低的特点进行了全流程优化。其核心创新是尿液稀有丰度基因（uRAGs）捕获策略：这类基因在健康人群尿液中表达量极低，却高度富集肿瘤相关与组织特异性转录特征；通过定制化探针靶向捕获这3834个基因，可大幅提升测序效率，在降低成本的同时实现超高检测灵敏度。

“这项技术兼具双重价值：既能定量评估患者体内的疾病负荷，也能通过全转录组分析解析肿瘤生物学特征，进而预测治疗响应。” 斯坦福孵化企业Resero Bio首席执行官Monica Nesselbush介绍。Resero Bio是本次技术的商业化主体，目前已推出科研级RARE-seq平台，并正加速推进尿液检测产品的临床转化。

检测性能：95%灵敏度，大幅超越现有临床标准

研究数据显示，在包含251份样本的训练队列中，uRARE-seq构建的膀胱癌检测模型曲线下面积（AUC）达0.97；在90%特异性设定下，对局限性膀胱癌的检测灵敏度高达95%。独立验证队列结果与训练队列高度一致，证实了技术的稳定性与通用性。

对比现有临床常规手段，uRARE-seq的性能优势十分显著：

• 对比尿脱落细胞学：临床常规尿细胞学灵敏度仅约30%，且对低级别肿瘤几乎无法检出；而uRARE-seq对低级别Ta期肿瘤灵敏度达86%，对高级别Ta期、原位癌、T1期、T2期肿瘤的灵敏度均达到95%~100%。
• 对比尿液肿瘤DNA（utDNA）检测：uRARE-seq灵敏度显著优于肿瘤非依赖性DNA方法，且不受泌尿上皮“场效应突变”干扰，检测特异性更稳定。

全病程覆盖：从MRD监测到个体化治疗预判

除了早期检测，uRARE-seq在膀胱癌全病程管理中展现出多维度临床价值。

在微小残留病（MRD）监测方面，针对接受手术联合卡介苗（BCG）灌注治疗的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，治疗后尿液cfRNA检测阴性的患者超过90%未出现复发；而检测阳性的患者，高级别复发风险大幅升高（术后BCG阶段风险比HR=41.17）。其MRD检测效果同样优于现有尿液DNA检测技术。

在风险分层方面，研究团队构建的机器学习模型可无创预测肿瘤分级与肌层浸润状态，分级预测AUC达0.84，肌层浸润预测AUC达0.75。值得关注的是，部分组织学判定为低级别的肿瘤，若尿液cfRNA模型评分偏高，其复发风险也显著升高，提示该技术可捕捉到传统病理分级无法识别的生物学异质性。

更具突破性的是治疗响应预测能力。研究人员基于术前尿液cfRNA的表达特征，构建了BCG治疗响应预测模型，AUC高达0.93。分析显示，BCG响应者的肿瘤富集强烈的免疫特征，提示治疗前已存在的内源性抗肿瘤免疫反应是BCG有效的关键；而BCG无响应者则富集增殖相关基因特征，这类患者可能对化疗更敏感。这一发现有望为NMIBC患者的个体化治疗选择提供无创参考依据，不过仍需前瞻性临床研究进一步验证。

拓展前景：覆盖多泌尿肿瘤，重塑早筛与随访路径

尽管本研究重点聚焦膀胱癌，但研究团队明确表示，uRARE-seq技术同样适用于前列腺癌、肾细胞癌等其他泌尿生殖系统肿瘤。由于尿液与这些器官直接接触，可无创获取组织转录信息，为这些难以常规评估的器官提供了全新的检测窗口。目前团队已在小样本预实验中观察到不同泌尿肿瘤的尿液基因表达谱具有显著差异，具备无创区分癌种的潜力。

对于未来临床落地方向，斯坦福大学放射肿瘤学教授、论文通讯作者Max Diehn表示，该技术首先有望应用于镜下血尿人群的早期筛查，帮助优化膀胱癌早诊分流流程；同时可用于患者术后随访监测，替代部分有创膀胱镜检查，大幅降低患者随访负担与医疗成本。

目前，Resero Bio正全力推进尿液膀胱癌检测产品的临床验证，重点布局初筛与复发监测两大场景。同时，公司也在与学术机构、生物制药企业广泛合作，拓展血液与尿液cfRNA检测在更多癌种、更多临床场景中的应用。业内认为，uRARE-seq突破了尿液液体活检在RNA维度的技术瓶颈，实现了从“肿瘤检出”到“风险分层”“疗效预判”的全维度无创评估，有望重塑膀胱癌诊疗路径，也为液体活检领域开辟了新的技术路线。